加州大学洛杉矶分校《J. Mater. Chem. B》综述：从机制到临床，疫苗佐剂的前世今生与未来机遇

慢性炎症、抗原漂移和免疫应答不足等因素导致传统疫苗在面对新发传染病时保护力有限。佐剂（adjuvants）作为疫苗的“免疫放大器”，可通过激活先天免疫、延长抗原暴露、增强体液与细胞免疫等多重机制，显著提升疫苗效力。然而，佐剂的研发长期面临“高效 vs 安全”的平衡难题，其分子机制尚未完全解析。

鉴于此，加州大学洛杉矶分校（UCLA）Yongjie Hu & Yuan Shi 团队在《Journal of Materials Chemistry B》发表长篇综述，系统梳理了疫苗佐剂从1920年铝盐时代到COVID-19纳米佐剂的百年进化史，涵盖分类、作用机制、临床审批流程及未来设计范式，为下一代疫苗开发提供路线图。

图 疫苗佐剂的逐步发展过程时间线

二、疫苗佐剂的分类与作用机制

将佐剂分为多个类别，各类佐剂成分、机制与应用各有特点：

图 典型的疫苗佐剂

三、佐剂在不同类型疫苗中的应用

佐剂需与疫苗类型适配，以最大化免疫效果，具体应用如下：

1.灭活疫苗：常用铝盐、MF59、AS03 等佐剂，如科兴新冠灭活疫苗（CoronaVac）用明矾佐剂，增强抗原免疫原性，确保灭活后仍能引发有效免疫。

2.减毒活疫苗：因自身免疫刺激性强，通常无需佐剂，但部分研究尝试添加 MF59 等，如用于减毒活流感疫苗以改善老年人免疫反应。

3.病毒载体疫苗：如牛津 - 阿斯利康新冠疫苗，用 AS03 佐剂增强对 SARS-CoV-2 刺突蛋白的免疫反应。

4.病毒样颗粒疫苗：常用铝盐、MF59、CpG-ODN，部分病毒样颗粒自身可作佐剂，如用于 HPV 疫苗，提升免疫效力与覆盖范围。

5.核酸疫苗：DNA 疫苗常用明矾、CpG-ODN、脂质体；mRNA 疫苗通常无需传统佐剂，但脂质纳米颗粒可辅助递送，部分研究探索添加佐剂以提升老年人免疫反应。

6.蛋白亚单位疫苗：以铝盐为主，MF59、AS03、AS04 等也有应用，如诺瓦瓦克斯新冠疫苗（NVX-CoV2373）用 Matrix-M™佐剂，增强蛋白抗原免疫效果。

图 不同类型疫苗与对应所用佐剂的匹配关系

四、佐剂的临床试验与获批流程

（一）获批流程

临床前阶段：在动物模型中评估佐剂 - 疫苗制剂的安全性、免疫原性，设置仅佐剂、仅抗原对照组，验证佐剂效果。

临床试验阶段：I 期（数十名健康人，评估安全与剂量）→II 期（数百名目标人群，评估免疫原性、耐受性）→III 期（数千人，验证效力与安全性）。

获批后阶段：IV 期监测罕见不良反应，通过药物警戒确保获益 - 风险比，若出现安全问题或效力不足，可能撤回疫苗。

图 疫苗研发阶段

（二）典型临床试验案例

乳剂类：MF59 用于 HIV 疫苗 I 期试验（DNA 初免 + MF59 佐剂重组蛋白加强），Montanide ISA 系列用于疟疾、流感疫苗试验，AS03 用于 H1N1 流感疫苗剂量与年龄影响研究。

铝基类：评估默克金黄色葡萄球菌疫苗（含 / 不含铝佐剂）的 I 期试验，以及 HIV 疫苗与 QS21（含 / 不含明矾）的安全性与免疫原性试验。

其他类型：TLR3 激动剂 poly-ICLC 用于黑色素瘤患者疫苗 I 期试验，皂苷类 OPT-821 用于转移性肉瘤疫苗 III 期试验，核苷酸类 PIKA 佐剂用于狂犬病疫苗 I 期试验等。

五、新冠疫苗中的佐剂应用

（一）应用必要性

减少抗原用量，降低成本，提升疫苗可及性，应对全球大规模需求。

增强免疫反应，延长保护时间，扩大对不同新冠毒株的覆盖范围。

（二）典型案例

NVX-CoV2373：诺瓦瓦克斯公司的蛋白疫苗，用 Matrix-M™佐剂，临床试验效力超 90%，刺激高水平中和抗体。

阿斯利康新冠疫苗：用 MF59 佐剂（水包油乳剂）增强免疫反应。

科兴新冠疫苗：用明矾佐剂，确保灭活病毒引发有效中和反应。

六、佐剂的未来发展趋势

新型佐剂设计：遵循问题导向原则，基于病原体特性、免疫细胞定位、PRR 表达等，设计靶向性强、安全性高的佐剂，如优化递送系统、筛选新型免疫刺激剂。

制剂创新：发展纳米颗粒、脂质体等制剂，如 AS01 通过脂质体实现成分协同，降低副作用，未来需确保成分必要性与获益，避免不必要风险。

系统疫苗学整合：利用 “组学” 数据提出机制假说，结合动物模型验证，加速佐剂研发，明确作用机制、不良反应机制，优化递送制剂。

非侵入性递送：研发含脂质等佐剂的非侵入性疫苗，适配大规模接种，需深入研究佐剂与细胞受体相互作用及制剂相容性。